Allontanato dalla primissima ed ancora semi-sconosciuta formazione dei Metallica per evidenti incompatibilità caratteriali ed abusi di sostanza illecite, il chitarrista Dave Mustaine fonda i Magadeth con i quali incide il primo album nel 1985, lo storico "Killing is my_business...and_business is good"; thrash metal tagliente ed aggressivo, non mancano i tecnicismi, mentre la sgraziata e velenosa voce di Mustaine ne caratterizza ancor di più il sound, i cui testi sono tendenzialmente rivolti contro il "Sistema" e la politica dei potenti di turno. Un gruppo ed un leader scomodi, amati ed odiati, non a caso è noto l'antagonismo con i Metallica con i quali i rapporti verranno scanditi da continue frecciate e diatribe sulla paternità di alcuni pezzi di "Kill em All", per non parlare del carattere scorbutico e l'abuso di stupefacenti di un giovane e irrequieto Dave Mustaine. L'anno seguente con l'uscita di "Peace sells...but who's buying?" (1986), vincitore del Disco di Platino, intraprendono un lungo tour mondiale e Dave si ritrova a dover affrontare i primi e non ultimi problemi di formazione dopo aver licenziato il batterista Gar Samuelson ed il chitarrista Chris Poland, sostituiti rispettivamente da Jeff Young e Chuck Behler, in seguito anch'essi cacciati dopo il tour a supporto del poco brillante"So far, so good...so what!" (1988) album tenuto a galla solo grazie ad una cover, la nota "Anarchy in The UK" dei Sex Pistols.

Uscito indenne dalla dipendenza alla droga un Mustaine rinato ingaggia il chitarrista Marty Friedman ed il batterista Nick Menza che assieme al fedele bassista Dave Ellefson formeranno quella che è ritenuta la migliore e più stabile line-up di sempre dei Megadeth, incidendo capolavori quali "Rust in Peace" (1990), "Countdown to extinction" (1992) doppio Disco di Platino e maggior successo commerciale della band, poi la svolta melodica di "Youthanasia" (1994) e del forse meno riuscito "Criptic Writings" (1997).
Verso fine anni 90 la stabilità della band subisce una serie di duri colpi prima con l'allontanamento del drummer Nick Menza, sostituito da Jimmy De Grasso, per poi toccare il fondo con lo sperimentale album "Risk" (1999), stroncato da critica e fans ed in pieno tour a complicare il tutto anche Marty Friedman molla e viene sostituito in fretta e furia dall' ex Savatage Al Pitrelli. Dopo la pubblicazione dell'insipido "The World Needs a Hero" (2001) ed il live "Rude Awakening" (2002), sembra calarsi la parola fine sulla carriera dei Megadeth a seguito di un grave problema al braccio di Dave Mustaine che lo indurrà a sciogliere il gruppo, per potersi così maggiormanente dedicare alla famiglia e riabilitarsi.

Dopo più di un anno, arriva il felice per quanto insperato annuncio: Dave è guarito, i Megadeth tornano alla ribalta con il transitorio disco semi-solista "The System Has Failed" (2004) al quale segue il Gigantour ideato da Mustaine stesso dove suonano al fianco di Dream Theater, Anthrax e Nevermore tra gli altri. La ristampa da parte della Capitol dell'intera discografia rimasterizzata e remixata è sintomatica di questo momento positivo per la storica band. Con "United Abominations" (2007) i Megadeth tornano ad essere un gruppo vero e proprio anche in studio con l'inserimento in pianta stabile dei fratelli Glen Drover (chitarra), Shawn Drover (batteria) e l'ultimo entrato il bassista James LoMenzo.